Pelicci, IEO: “Vi racconto la rivoluzione e le sfide della medicina di precisione”

Mirare. E colpire il bersaglio, la cellula malata, senza danneggiare quelle sane. È una vera svolta, quella che la medicina di precisione ha cominciato a determinare. Nell’oncologia, soprattutto, ma anche nel trattamento di patologie come il diabete, con risultati ancora in gran parte da esplorare. In forte crescita, proprio la medicina di precisione sarà il tema su cui si focalizzerà la seconda edizione del Premio internazionale “Lombardia è ricerca”, che verrà assegnato il prossimo 8 novembre (lo scorso anno è andato al prof. Giacomo Rizzolatti, la prima edizione premiava ricercatori nell’ambito delle Scienze della Vita). Lunedì 19, a Palazzo Lombardia, si riunirà per la prima volta la giuria del Premio 2018. A introdurre i lavori, il professor Pier Giuseppe Pelicci, Direttore Scientifico del Dipartimento di Oncologia Sperimentale IEO di Milano e Professore dell’Università di Milano, già collaboratore della giuria nella prima edizione. A lui abbiamo chiesto di raccontarci le prospettive aperte dalle ultime scoperte in campo medico e le loro possibili implicazioni, su cui il professor Pelicci sollecita una riflessione pubblica della politica e della società: le terapie molecolari – è il monito -, più efficaci e meno invasive, non possono essere destinate a pochi, come di fatto accade oggi per i loro costi.

Professore, cos’è la medicina di precisione e perché è considerata una delle nuove frontiere della cura? Come si differenzia dalla “medicina personalizzata”, spesso usata come suo sinonimo?

“Diciamo che tra questi due termini la differenza è molto tecnica: se vogliano indicare la grande rivoluzione in atto nelle cure si possono usare indifferentemente entrambi. La loro base comune sta in un cambio radicale di approccio alle malattie e ai loro trattamenti. Una rivoluzione particolarmente evidente in oncologia. Faccio un passo indietro: a partire dagli anni ‘80 - e con un’accelerazione straordinaria subito dopo il sequenziamento del genoma umano, compiuto nel 2001 – i ricercatori hanno scoperto quali sono i geni responsabili dell’insorgenza dei tumori, e, a valle, i meccanismi molecolari alla base della loro crescita. Insomma se prima dei tumori si conoscevano i comportamenti, ora se ne conoscono le cause, i meccanismi intimi di trasformazione e di crescita. Da qui la rivoluzione: sapere come si sviluppa un determinato tumore, qual è la sua causa genetica, significa conoscere quale dev’essere l’obiettivo specifico, mirato, della nostra terapia. Ecco perché si parla di medicina di precisione: si disegnano terapie in grado di intervenire esattamente là dove la cellula si è trasformata, andando a inibire i meccanismi di riproduzione della malattia. Si parla poi anche di medicina personalizzata, perché a questo quadro dobbiamo aggiungere un ulteriore elemento di complicazione, dovuto al fatto che i tumori non nascono da uno stesso numero e tipo di alterazioni genetiche. Queste alterazioni sono moltissime, fino al paradosso per cui ogni tumore ha un proprio meccanismo scatenante e dunque ogni persona richiede una propria specifica terapia”.

La medicina di precisione non può dunque prescindere dallo sviluppo della genomica?

“La genomica rappresenta possiamo dire il motore della medicina personalizzata, ciò che l’ha resa possibile, e a partire dal sequenziamento del genoma il ritmo di scoperta dei geni responsabili di tumore è aumento vertiginosamente. 20 anni dopo, altre tecnologie stanno entrando in scena, quali la proteomica, la trascrittomica, la metabolomica, tecnologie cosiddette omiche che consentono di studiare simultaneamente nel singolo paziente non solo il DNA, ma anche le proteine, i trascritti, il metabolismo. L’immunologia è una disciplina entrata prepotentemente nella medicina di precisione. Omica e immunologia sono parole chiave per la implementazione della Medicina di Precisione”.

Ecco: quanti geni responsabili dell’insorgenza di un tumore sono stati individuati, a oggi? Per quanti tipi di cancro dunque si è arrivati a una terapia “di precisione”?

“Anzitutto, bisogna dire che dove sono stati scoperti i geni rilevanti e i corrispondenti farmaci è cambiata la storia naturale del relativo tumore. Penso a tumori prima invariabilmente fatali e oggi curabili: alcune forme di leucemia e linfomi, una frazione dei melanoma, alcuni tipi di tumore al polmone. Per un oncologo si tratta di passi avanti incredibili. Il fatto è però che i tumori per i quali si conoscono i geni alterati e i corrispondenti farmaci sono ancora pochi, non più del 10-15% di tutti i tumori. Ma rimane una certezza: ci troviamo davanti a storie di successi straordinari che indicano la strada ancora da percorrere in medicina. Non solo, ci conforta sapere che la nostra velocità di apprendimento di questi meccanismi è straordinaria: solo negli ultimi sette-otto anni si sono ottenuti risultati non comparabili con quelli dei cinquant’anni precedenti. Insomma c’è molto ottimismo e speranza che i progressi nella medicina di precisione si compiranno in modo molto più veloce. Per fare un esempio, due anni fa è letteralmente ‘esploso’ un nuovo approccio, quello dell’immunoterapia, che sta dando risultati straordinari nella terapia di diversi tipi di tumore. Un approccio che può prendere due direzioni: quella del ricorso ad anticorpi, in grado di risvegliare i nostri linfociti per reagire all’aggressione del tumore, oppure quello della manipolazione genetica delle cellule del sistema immunitario, per renderle capaci di riconoscere e attaccare il tumore.

In questo quadro, che segnale può arrivare dalla decisione di focalizzare la seconda edizione del premio “Lombardia è ricerca” sulla medicina di precisione?

“Si tratta di una scelta che può avere un peso rilevantissimo, e a più livelli. Perché abbiamo anche un altro lato della medaglia: c’è un grande scetticismo sulla sostenibilità economica della medicina personalizza. Una sfiducia determinata da due fattori. Anzitutto, i costi elevatissimi di queste nuove terapie: se ad esempio la spesa per la cura tradizionale di una neoplasia del colon non supera qualche centinaio di euro, la terapia molecolare per questo tipo di tumore si aggira sulle decine di migliaia di euro. Questo preoccupa molti, me per primo: c’è un evidente problema di accesso a queste nuove cure, di diritto alla salute, le terapie molecolari non possono e non devono essere destinate a pochi. Il secondo problema risiede nel fatto che la transizione verso la medicina personalizzata non è compiuta. Le nuove terapie molecolari avranno effetti molto positivi sul SSN a lungo termine, anche economici, ma rischiano di essere drammatici nel breve, perché se è vero che con cure migliori nei prossimi anni il sistema potrà risparmiare per l’assistenza dovuta a un minor numero di malati cronici, è anche vero che spaventa dover sostenere oggi i costi altissimi di queste nuove terapie.

Ecco perché è della massima importanza sensibilizzare l’opinione pubblica sulla rivoluzione in atto nella medicina, sugli scenari che questa apre, su quanto ci giochiamo in termini di salute pubblica e democrazia della salute, nonché spingere -come fa il Premio, con il suo assegno a sostegno dei medici in questo campo- perché i tempi della ricerca su questo nuovo fronte si abbrevino. La straordinaria avventura scientifica in corso con la medicina di precisione non è insomma una responsabilità dei soli medici, ma dell’intera società, di scelte sociali e politiche: i cittadini devono essere informati su un tema tanto vitale per noi e per il futuro dei nostri figli. C’è, infine, anche una ricaduta positiva per la ricerca. Fare della medicina di precisione il focus di questa seconda edizione del Premio ‘Lombardia è ricerca’ indica che per la Regione questa deve essere una priorità, che è un ambito strategico: questo interesse dell’istituzione fa bene al settore che si sente supportato, e che ha bisogno di esserlo. Soprattutto da parte della Lombardia, che io credo abbia non solo l’onore ma anche la responsabilità di un ruolo di leadership e di traino per il Paese. Io almeno spero che la Regione viva questo ruolo come tale”.

Parlando di territorio, come si colloca la Lombardia nel quadro internazionale di sviluppo della medicina di precisione?

“Con grande piacere e con orgoglio posso rispondere molto bene: tornando alle parole chiave di cui ho detto sopra, siamo competitivi sia nella genomica sia sul fronte dell’immunoterapia. Gli investimenti in questo campo come quello di Regione con il Premio hanno dunque una buona probabilità di portare a dei risultati rapidamente”.

Lei è stato uno dei pionieri della terapia molecolare…

“Ho avuto la fortuna e il privilegio di scoprire un primo esempio di terapia molecolare, applicata a una forma specifica di leucemia mieloide acuta, quella promielocitica, che colpisce sia adulti sia bambini. Agli inizi degli anni novanta, il mio gruppo individuò i geni responsabili dell’insorgere di questo tipo di leucemia, un recettore anomalo dell’acido retinoico: grazie all’azione di un farmaco molecolare a base di acido retinoico siamo riusciti, insieme a tanti colleghi medici, ad aggredire questa proteina, e con essa il tumore. Una scoperta a cui hanno lavorato molti gruppi italiani, molti dei quali lombardi. Un traguardo che mi ha reso felicissimo, e che è stato aggiornato pochi anni fa con un altro passo avanti: lo stesso gruppo di clinici italiani ha dimostrato l’efficacia di un secondo farmaco molecolare, a base di arsenico, che combinato al primo ha reso curabile questa forma di leucemia senza ricorrere alla chemioterapia. Il primo esempio di cura di un tumore aggressivo senza chemioterapia”.

Abbiamo parlato dei costi delle terapie molecolari. Ma ancora prima, per attivarle occorre un profilo genomico. C’è un problema di accessibilità anche su questo versante?

“È uno dei limiti da superare se vogliamo davvero percorrere la strada della medicina di precisione. Dobbiamo chiederci: se il primo passo per scegliere una terapia efficace è avere un proprio profilo genomico, quanti hanno la fortuna di poterlo effettuare? Se si guarda a quel 20% di tumori curabili con una terapia molecolare, quanti sono in concreto i pazienti che ne beneficiano? In Italia non abbiamo ancora numeri a riguardo, possiamo solo stimare che a poter sostenere i costi di queste nuove terapie siano probabilmente meno di un terzo dei malati affetti da quel 20% dei tumori curabili con la medicina di precisione. La prima sequenza di un genoma umano, pubblicata su Science e Nature, costò allora milioni e milioni di euro: meno di vent’anni dopo per un profilo genomico bastano due-tre mila euro. Il calo è impressionante, eppure questa cifra non è facilmente sostenibile se applicata a tutti i pazienti: allo IEO lavoriamo molto per mettere a punto analisi genomiche efficaci ma meno costose. Segnalo poi un altro problema per cui dovremo attrezzarci: le terapie molecolari comportano il trattamento di un’enorme mole di dati per ogni paziente, occorrono dunque competenze specifiche per la gestione di Big Data. Anche su questo fronte possiamo dire che la Lombardia sta investendo: ha capito quanto questo sarà ‘il problema dei prossimi anni’, e non solo in Medicina.

Il suo nome è legato anche alla scoperta dei geni responsabili dell’invecchiamento. Che implicazioni può avere, a livello di prevenzione?

“Con il mio team negli anni ’90 abbiamo individuato uno di questi geni, per la prima volta anche nei mammiferi, in particolare nei topi – prima erano stati scoperti nel lombrico e nella mosca-. Abbiamo cioè scoperto che togliendo a un topo questi geni, l’invecchiamento del topo rallentava e la sua vita si allungava. Non solo: si riduceva la comparsa delle malattie solitamente legate all’invecchiamento, compresi tumori e malattie cardiovascolari. Oggi si conoscono una trentina di questi geni, studiati in centinaia di laboratori nel mondo. Il passaggio successivo è stato capire che gli stili di vita sono in grado di influire sull’attività di questi geni: per esempio, riducendo l’apporto di cibo e dunque di calorie (restrizione calorica) la vita si allunga e si ritarda la comparsa dei segni dell’invecchiamento. E ciò succede in tutte le specie dove è stato studiato, compresa la scimmia. In altre parole, si è compreso che il cibo agisce sugli stessi geni che a loro volta determinano il processo dell’invecchiamento e malattie a esso associato. Queste conoscenze rappresentano una straordinaria opportunità per la medicina di precisione, perché come abbiamo detto, se conosci con esattezza quale sia il bersaglio puoi lavorare sui ‘proiettili’ per centrarlo. Quattro anni fa, ad esempio, due gruppi statunitensi hanno scoperto una sostanza, la rapamicina, che, nei topi, agisce sui geni dell’invecchiamento, allunga vita e riduce l’insorgenza delle malattie legate all’invecchiamento. Si è scoperto anche che molti vegetali contengono sostanze in grado di inibire i geni dell’invecchiamento. Siamo ancora lontani dall’applicazione precisa di queste novità, ma quella che si è aperta è una grande strada: quella della Nutrigenomica – lo studio di come ciò di cui ci nutriamo e il modo in cui lo facciamo influenza i nostri geni e il modo in cui invecchiamo – a cui ora lavorano moltissimi gruppi a livello internazionale. Per ora, purtroppo, assistiamo al fenomeno contrario. Le nostre scelte alimentari ci portano a un eccesso di calorie e obesità, determinando un moltiplicarsi delle malattie legate all’invecchiamento. Non è un problema secondario, ma quasi un’epidemia, un problema sociale enorme: in Italia ad esempio il 61% della popolazione è obeso o sovrappeso. Si calcola che il 20% dei tumori siano causati da sovrappeso e obesità. E ancora: qualche anno fa è stato dimostrato che anche l’esercizio fisico inibisce questi geni ‘cattivi’, perché durante l’attività fisica si generano sostanze che agiscono su di loro.

A livello di prevenzione oggi, dunque, c’è molto che possiamo fare: in sintesi, sappiamo che dovremmo assumere meno calorie, più vegetali e meno carne, e fare moto. Quella della Nutrigenomica è un’altra frontiera da esplorare, e rende la medicina di precisione in grado di agire veramente a 360 gradi: se i cibi ‘parlano’ con i geni, potremmo arrivare a capire come ogni individuo reagisce a determinati alimenti. Certo, la strada da fare è ancora molto lunga. Ma ci siamo messi in cammino”.